Com a assinatura do Tratado de Tordesilhas entre os portugueses e espanhóis por volta de 1494, a região onde hoje se encontra o estado do Maranhão ainda não fazia parte do território brasileiro.
Entretanto, em 1534, o rei de Portugal D. João III dividiu o Brasil-colônia em Capitanias Hereditárias a fim de fazer um cerco no país e impedir a invasão de estrangeiros. Nesta divisão, o território do Maranhão foi fragmentado, mas logo seria invadido pelos franceses por ter uma localização estratégica na região Nordeste do país.
Em 1612, Daniel de La Touche comandou uma missão francesa até a ilha de Upaon-Açu e tornou-se um dos fundadores do povoado da França Equinocial, chegando a construir o Fourt de Saint-Louis, nome dado em reverência ao rei de seu país. Neste momento, nascia a futura capital do Maranhão: a cidade de São Luís.
Os portugueses decidiram reivindicar o território ocupado e expulsaram os franceses em 1615, sob comando de Jerônimo de Albuquerque Maranhão, que lutou ao lado de algumas tribos indígenas. O nome que deu origem ao estado tem relação com o Rio Marañón do Peru, que em linguagem tupi significa ‘mar’, ‘corrente’.
No ano de 1621, a Coroa portuguesa nomeou as divisões territoriais de Maranhão e Grão-Pará, para defender a costa marítima do país e estabelecer contato com a metrópole, que estava centralizada na cidade de Salvador.
Ainda no século XVII, as Invasões Holandesas no Nordeste também viriam a influenciar no desenvolvimento econômico do Maranhão. Estes estrangeiros queriam expandir a indústria açucareira com a procura de terrenos férteis para a produção de cana-de-açúcar.
Um novo movimento de expulsão por parte dos colonizadores portugueses se iniciou: em 1642, o capitão Antônio Teixeira de Melo organizou uma expedição para enfrentar os holandeses, mas só conseguiu a vitória efetiva dois anos depois.