2. Relacione os três antifúngicos abaixo ao sítio de ação na célula fúngica, ao mecanismo da atividade antifúngica e as implicações para estas atividades: a) Anfotericina B; b) Itraconazol; c) Flucitosina
Soluções para a tarefa
A função de qualquer antifúngico, seja qual for o seu mecanismo de ação, consiste em destruir, direta ou indiretamente, fungos invasores com atividade patológica.
Existem vários tipos de antifúngicos, entre eles:
- os Azóis (Imidazóis, Triazóis e Tiazóis), cuja ação passa pela inibição da enzima Lanosterol 14-α-desmetilase (CYP51A1), necessária para a produção de Ergosterol a partir de Lanosterol.
O Ergosterol é um importante constituinte da membrana celular dos fungos, com funções semelhantes às do Colesterol nos animais, e a sua falta leva a danos estruturais na membrana, potenciando a lise celular e inibindo o crescimento fúngico. - as Alilaminas, cuja ação passa pela inibição da enzima Esqualeno Epoxidase, também necessária para a síntese de Ergosterol, neste caso, a partir do Esqualeno.
O acúmulo de Esqualeno e a falta de Ergosterol levam à morte da célula fúngica, inibindo o crescimento do fungo
- as Equinocandinas, cuja ação passa pela inibição da enzima 1,3-β-glicano Sintase, necessária para a síntese de Glicanos, que são componentes integrais da parede celular fúngica.
Fungos com a parede celular fragilizada ou destruída ficam mais facilmente expostos aos fármacos e ao Sistema Imunitário, acabando por morrer e, desta forma, inibe-se o crescimento fúngico.
- os Polienos, cuja ação passa pela sua ligação ao Ergosterol da membrana celular fúngica, diminuindo a fluidez da membrana.
Uma membrana mais cristalina impede a difusão simples de compostos necessários para o metabolismo do fungo, como os iões K⁺, Na⁺, H⁺, e Cl⁻ e algumas pequenas moléculas orgânicas que, quando em falta, levam à morte do fungo.
Com estas bases, vamos analisar os 3 fármacos do enunciado.
a) Anfotericina B
A Anfotericina B é um antifúngico poliénico, ou seja, é um Polieno. Apesar de tóxica, é um antifúngico de 1ª linha para a maioria das infeções fúngicas e um dos mais comuns para infeções fúngicas sistémicas.
Como os outros Polienos, liga-se ao Ergosterol membranar, diminuindo a fluidez da mesma e privando a célula, em especial, de iões Potássio.
b) Itraconazol
O Itraconazol é um exemplo de um Azol.
Como os outros Azóis, funciona ao inibir a ação da enzima Lanosterol 14-α-desmetilase (CYP51A1), impedindo a síntede se Ergosterol, levando a um enfraquecimento ou até lise da membrana da célula fúngica.
c) Flucitosina
A Flucitosina é um Ácido Nucleico manipulado, resultante da adição de um átomo de Flúor ao Carbono 5 da Citosina, e não entra em nenhum dos grupos de antifúngicos explicados acima.
Não se conhece exatamente o mecanismo da sua ação, mas sabe-se que entra na célula fúngica através da Citosina Permease, uma Proteína Transportadora. Na célula, é matabolizada em 5-fluorouracilo, que compete com o Uracilo natural na síntese do RNA fúngico. Acontece que o 5-fluorouracilo se liga mais facilmente na cadeia de RNA e, ao contrário do Uracilo natural, não permite a leitura desta molécula, inibindo a formação de cadeias de RNA e DNA, limitando a ação fúngica e inibindo a sua replicação.
Teoriza-se, ainda, que a Flucitosina seja um inibidor da Timidilato Sintase Fúngica, uma enzima responsável pela transformação de dUMP (Desoxiuridilato) em dTMP (Timidina Monofosfato), um dos monómoros do DNA, necessário para a divisão celular.
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Resposta: a) Anfotericina B
A Anfotericina B é um antifúngico poliénico, ou seja, é um Polieno. Apesar de tóxica, é um antifúngico de 1ª linha para a maioria das infeções fúngicas e um dos mais comuns para infeções fúngicas sistémicas.
Como os outros Polienos, liga-se ao Ergosterol membranar, diminuindo a fluidez da mesma e privando a célula, em especial, de iões Potássio.
b) Itraconazol
O Itraconazol é um exemplo de um Azol.
Como os outros Azóis, funciona ao inibir a ação da enzima Lanosterol 14-α-desmetilase (CYP51A1), impedindo a síntede se Ergosterol, levando a um enfraquecimento ou até lise da membrana da célula fúngica.
c) Flucitosina
A Flucitosina é um Ácido Nucleico manipulado, resultante da adição de um átomo de Flúor ao Carbono 5 da Citosina, e não entra em nenhum dos grupos de antifúngicos explicados acima.
Não se conhece exatamente o mecanismo da sua ação, mas sabe-se que entra na célula fúngica através da Citosina Permease, uma Proteína Transportadora. Na célula, é matabolizada em 5-fluorouracilo, que compete com o Uracilo natural na síntese do RNA fúngico. Acontece que o 5-fluorouracilo se liga mais facilmente na cadeia de RNA e, ao contrário do Uracilo natural, não permite a leitura desta molécula, inibindo a formação de cadeias de RNA e DNA, limitando a ação fúngica e inibindo a sua replicação.
Teoriza-se, ainda, que a Flucitosina seja um inibidor da Timidilato Sintase Fúngica, uma enzima responsável pela transformação de dUMP (Desoxiuridilato) em dTMP (Timidina Monofosfato), um dos monómoros do DNA, necessário para a divisão celular.
Explicação: